中山大学徐瑞华团队Cancer Cell：pMMR直肠癌放化疗和PD-1单抗联合增效 | Cell Press对话科学家

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2024年8月1日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为Leading PI带领结直肠癌MDT团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell（IF: 48.80）在线发表了题为“Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial”的临床研究论文。该研究是一项研究者发起的前瞻性、随机对照临床研究，评估了新辅助放化疗联合信迪利单抗（sintilimab）对比新辅助放化疗治疗错配修复完整（pMMR）局部进展期直肠癌患者的疗效和安全性。该研究结果发现：新辅助同步放化疗联合信迪利单抗较长程新辅助放化疗可显著提升局部进展期直肠癌患者完全缓解率，尤其在直肠肿瘤PD-L1联合评分表达较高的患者中具有更显著的获益，使得更多患者获得更好的肿瘤退缩。该研究证实了pMMR直肠癌放化疗和PD-1单抗联合增效的研究假说，为局部进展期直肠癌的新辅助治疗提供了新的潜在治疗选择。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、潘志忠教授为本文的共同通讯作者，肖巍魏主任医师、陈功主任医师、高远红教授、林俊忠主任医师、伍小军主任医师和罗辉龙研究生为本文的共同第一作者。

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新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术是pMMR局部进展期直肠癌患者的标准治疗。这种治疗模式能获得约20%的完全缓解率，仍有大部分患者肿瘤无法达到理想退缩，低位患者保肛仍有较大挑战；同时远处转移率仍高达30%，严重威胁患者生存。因此，探索既能进一步增加肿瘤退缩又能提高远期疗效的新辅助治疗方案成为直肠癌领域研究的热点。近年来，免疫治疗在实体瘤中获得了突破性的进展，尽管PD-1单抗单药治疗在pMMR肠癌患者中几乎无效，放化疗联合PD-1/PD-L1单抗在直肠癌新辅助治疗中却表现出一定的协同作用。因此，徐瑞华教授和潘志忠教授带领结直肠癌MDT团队开展了一项前瞻性随机对照临床研究，旨在对比新辅助放化疗联合PD-1单抗与新辅助放化疗治疗pMMR局部进展期直肠癌患者的疗效和安全性。

在2020年6月至2022年7月，研究共入组了134例既往未经治疗的pMMR局部进展期直肠癌患者，1:1随机分组，67例患者接受新辅助放化疗联合PD-1单抗（信迪利单抗），或新辅助放化疗，主要终点为完全缓解率（CR），包括病理完全缓解和临床完全缓解。本研究结果表明，新辅助放化疗联合PD-1单抗展现出显著优势，在主要终点完全缓解率方面，新辅助放化疗联合PD-1单抗组为44.8%，新辅助放化疗组为26.9%，两组之间的CR率差异为 17.9%，疗效比为1.667，P值为0.031。

亚组分析显示直肠肿瘤组织PD-L1 CPS高评分患者可能获益更加显著。在CPS≥2的患者中，研究组和对照组的CR率分别为53.8%和23.7% （P=0.007）；在CPS<2分的患者中，研究组和对照组的CR率分别为28.0%和40.0% （P=0.663），CPS以2分作为分界点的Pinteraction为0.029。CPS高评分的肿瘤免疫相关通路激活更显著，包括炎性反应、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信号通路。

两组患者未达到CR患者的直肠肿瘤较达到CR的肿瘤IL2RG和PDGFA表达量相对更高，可能与肿瘤中有较多的Treg细胞浸润和内皮细胞含量较高有关，未来进一步联合针对性的药物也许能进一步提升疗效。

在安全性方面，两组新辅助放化疗的完成均达到97%以上，研究组91%的患者完成了4个周期的PD-1单抗治疗。两组治疗相关毒性发生率没有显著差异。研究组中可能与PD-1单抗治疗相关的3-4级毒性包括肝酶异常（6.0%）、血清脂肪酶上升（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。新辅助放化疗联合PD-1单抗的治疗方案安全性良好。

本研究表明新辅助放化疗联合信迪利单抗在局部进展期直肠癌达到了更显著的肿瘤退缩，尤其对于CPS≥2分的患者，对后续的临床研究设计具有指导意义；针对pMMR直肠癌患者值得进一步探索更有利的综合治疗新方案。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请徐瑞华教授进行了专访，请他为大家进一步解读。

CellPress：

本研究结果有何特色及优势？

徐瑞华教授：

本研究结果提示，相较于传统新辅助治疗模式中的长程同步放化疗，新辅助长程放化疗联合信迪利单抗对局部进展期直肠癌患者具有良好的抗肿瘤活性，显著提高了肿瘤完全缓解率，并且安全性可控。直肠肿瘤更好的退缩后续也将为更多患者得到器官功能的保留提供更多机会。我们不仅完成了这项临床研究，还针对联合增效的指标和治疗抵抗可能的原因进行了探索，发现初诊直肠肿瘤PD-L1 CPS高评分是pMMR直肠癌患者新辅助放化疗加入PD-1单抗治疗后获得更优疗效的关键预测指标，这将为后续临床研究设计以及基础研究提供新思路。另者，我们发现Treg细胞和内皮细胞计算丰度值可能与治疗抵抗相关，同样为如何进一步克服治疗抵抗提示了方向。

CellPress：

后续进一步研究计划

徐瑞华教授：

目前，在局部进展期直肠癌的新辅助治疗中，多项研究显示新辅助放化疗联合PD-1单抗带来了更好的近期疗效，但我们仍面临诸多挑战。第一，新辅助放化疗联合免疫治疗的时长是一个值得探讨的问题，结合其他的研究结果对比分析，似乎联合治疗的时间越长，肿瘤退缩越好，但部分患者也相对敏感，时间较短的联合治疗也可以带来肿瘤的完全缓解；第二，分层治疗是未来需要继续探索的方向。目前这种联合治疗获益优势人群仍不明确。本研究中初诊直肠肿瘤PD-L1 CPS评分≥2分是患者从新辅助放化疗联合PD-1单抗治疗获益的预测指标，这是否是最佳分界值需要更多数据的印证，并且获益人群可能还取决于具体的联合治疗模式。第三，我们的结果还显示出在放化疗联合PD-1单抗的基础上再进一步联合其他药物，有可能带来更优的疗效，这急需我们开展更多的临床研究，求证这一猜想。

总之，针对局部进展期直肠癌患者群体，患者有着多种治疗的需求，除了更高的长期生存率，患者还希望保留更好的肛门功能，更好的盆腔自主神经控制，更多的生育功能的保存等，从而获得更优的生活质量，因此治疗的难度较高。为患者实现量体裁衣般的个性化治疗是一个复杂而精细的过程，需要精心的临床研究设计与执行、转化研究与基础研究的紧密配合以及多学科交叉合作，期待同道们继续通力合作，打破学科壁垒，促进跨领域的交流与合作，继续共同推动医学研究的进步。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社

旗下期刊Cancer Cell，

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▌论文标题：

Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610824002691

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.004

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